TRAYECTORIA

RICARDO B. MACCIONI: UN CIENTÍFICO EXCEPCIONAL

Oriundo de la Patagonia chilena, en la Región de Aysén del General Carlos Ibáñez del Campo, nació Ricardo Benjamín Maccioni Baraona en 1946. Hijo de Ana de los Ángeles y Fernando, fue el segundo de 5 hermanos. Estudió la enseñanza básica en la escuela pública y posteriormente, las Humanidades en el Liceo de Puerto Aysén. Para cursar sus estudios universitarios se trasladó a Santiago, donde ingresó a estudiar a la Universidad de Chile hasta obtener el grado de doctor en Ciencias en 1975.

Unos años antes, en 1972, ya había decidido dedicarse a la investigación del funcionamiento del cerebro humano y sus patologías, luego de una importante estadía en el Programa de formación en Neurobiología, en el Cold Spring Harbor Laboratories de Long Island. En este centro, del Premio Nobel James Watson, tuvo la oportunidad de interactuar con célebres personalidades de la neurociencia como Thorsten Wiesel, David Hubel, Eric Kandel, Paul Greengard, entre otros.

En 1975 año y habiendo ganado una importante beca postdoctoral, el doctor Maccioni hizo una pasantía en el National Institutes of Health en Bethesda EE.UU. y luego en la prestigiada University of Colorado Health Sciences Center en Denver, orientando su carrera definitivamente hacia las Neurociencias.

DESCUBRIENDO LOS SECRETOS DE LA PROTEÍNA TAU

“Desde mi época en el Doctorado en Chile me había interesado por conocer los procesos moleculares que ocurren al interior de las neuronas y que determinan la motilidad intracelular, neurogénesis y diferenciación. Me embarqué entonces en una investigación sobre los microtúbulos, que fue extraordinariamente fructífera, pues me permitió dilucidar cómo una molécula de proteína la tubulina se auto-ensambla para formar estas estructuras supramoleculares”, recuerda el científico.

Este hallazgo, en 1976, pasaría a ser un paradigma de la biología moderna. 

“Estábamos ante el fascinante fenómeno de cómo a través de cambios conformacionales de una proteína, la tubulina, se generan estructuras poliméricas en una célula viva.

Ello me ayudaría luego a comprender también lo que ocurre en condiciones patológicas como el mal plegamiento de tau en la enfermedad de Alzheimer, la sínucleina en el Parkinson o los priones en enfermedades como en Creutzfeldt-Jacob”, explica.

A mediados de la década del 70, eran pocos los científicos que investigaban los microtúbulos. Por lo atractivo del tema, éste se convertiría en ese entonces en un área muy competitiva de la ciencia. Sin embargo, como aclara el profesor Maccioni, “con todos ellos hemos mantenido una relación académica y colaboraciones por más de cuatro décadas”.

En ese periodo, su investigación estaba centrada en un conjunto de moléculas denominadas proteínas asociadas a microtúbulos, caracterizándose muchas de ellas por su alto peso molecular. “Pero entonces logramos caracterizar una proteína de bajo peso molecular que fue difícil de distinguir de la tubulina, por su similar peso molecular y que denominamos LMW-MAP. Lo notable es que esta proteína tenía la propiedad de inducir el ensamblaje de la tubulina previamente purificada para generar los microtúbulos. En ese tiempo, Mark Kirchner con su grupo en Princeton había logrado aislar una proteína idéntica que se denominó TAU. Recuerdo que ambos grupos presentamos los resultados del descubrimiento de tau en un notable congreso de FASEB en San Francisco, EE.UU.”, rememora sobre este hallazgo.

Este es uno de los sistemas proteicos, que el doctor Maccioni ha investigado por años debido a su conexión con la enfermedad de Alzheimer, y que, posteriormente a comienzos de este siglo, lo condujo a la Teoría de la Neuroinmunomodulación que explica las causas de esa enfermedad.

Junto al doctor Luis Barbeito en el Congreso de The International Society of Neuroimmunomodulation

Estos estudios han sido de enorme relevancia para comprender la dinámica del citoplasma neuronal, los procesos de transporte axoplásmico, y en general los mecanismos que explican la regulación de la mitosis en todas las células, considerando que el huso mitótico es una estructura microtubular.

Sus estudios lo llevaron a dilucidar la compleja red de interacciones entre los diferentes filamentos de la red del citoesqueleto: microtúbulos, filamentos de actina y neurofilamentos. Estos estudios han sido de enorme relevancia para comprender la dinámica del citoplasma neuronal, los procesos de transporte axoplásmico, y en general los mecanismos que explican la regulación de la mitosis en todas las células, considerando que el huso mitótico es una estructura microtubular.

En 1992, el doctor Ricardo B. Maccioni regresó de forma definitiva a Chile, dejando su laboratorio de investigación en EEUU y la actividad docente en ese país, para tomar con bríos la actividad académica en la Universidad de Chile.

Durante la década de los 90, liderando el Centro Internacional de Biomedicina, ICC, logró hallazgos importantes para comprender los sistemas responsables de las hiperfosforilaciones de la proteína tau determinantes en el Alzheimer. “Identificamos la compleja cascada de eventos moleculares que llevan a desregular una proteína quinasa denominada CDK5, y dilucidamos cómo este cambio es crítico en el comienzo del Alzheimer”, relata.

Estos hallazgos fueron objeto de varios comunicados de prensa a nivel internacional. Al mismo tiempo, se lograron avances claves para comprender como las MAPs vinculan a los diferentes elementos del citoesqueleto celular, lo que ha sido fundamental para comprender como se organiza el citoplasma neuronal y las señales que lo regulan.

En esa misma década, el Laboratorio del ICC fue altamente distinguido en la esfera internacional, logrando proyectos importantes de la Dirección General XII de la Unión Europea, de la NSF de EE.UU. y de agencias como la Alzheimer´s Association y el Council for Tobacco Research, agencia que le otorgó proyectos claves y distinciones durante 16 años basados en los estudios de la organización del citoesqueleto y las moléculas que regulan estas interacciones proteína-proteína.

En 1998, el doctor Ricardo Maccioni recibió la Cátedra Presidencial en Ciencias, como parte de los mejores científicos evaluados con altos estándares por jurados internacionales, y en 2011 el Alzheimer´s Award, por la Alzheimer’s Association, entre muchos otros reconocimientos.

A comienzos del este siglo, publicó trabajos sobre el primer biomarcador en líquido cefalorraquídeo para el diagnóstico de Alzheimer, basado en una serie de ensayos clínicos realizados enteramente en Chile con el ICC, examen que se utiliza hoy en todo el mundo.

Descubrió además las relaciones entre estrés oxidativo y el comienzo del Alzheimer. Todo este trabajo fue coronado con la formación de un número significativo de estudiantes de pregrado y Doctorado que pasaron por el Laboratorio de ICC entre el año 2000 y 2015.

Basado en sus numerosos estudios sobre la comunicación intercelular entre neuronas, microglía y astrocitos, Maccioni junto a su equipo planteó la Teoría de la Neuroinmunomodulación, que hoy es la base para entender las causas de la enfermedad de Alzheimer. “Nuestras investigaciones avanzadas llevaban a demostrar que procesos de inmunidad innata y lo que denominamos “señales de daño” eran los promotores del comienzo del Alzheimer. Esta teoría ha sido un importante marco conceptual y un paradigma clave en la búsqueda de moléculas o agentes terapéuticos para controlar esta devastadora enfermedad”, asegura.

Por otra parte, otro importante descubrimiento realizado por el Laboratorio de ICC fue el demostrar que las citoquinas proinflamatorias eran promotores de los cambios neuronales que llevaban a la reactivación de la enzima CDK5, determinante de las fosforilaciones de tau, el eslabón que faltaba para comprender las bases moleculares en la patogénesis del Alzheimer. “Gracias a este hallazgo nos orientamos a la búsqueda de nutraceúticos para controlar la cascada inflamatoria que desencadena la enfermedad de Alzheimer”, cuenta.

EL PODER DE LOS NUTRACÉUTICOS

¿Por qué los nutraceúticos? La razón es que ofrecen una terapia multitarget, dirigida simultáneamente hacia varios blancos, un enfoque enteramente opuesto al tradicional de buscar molecular únicas o drogas sintéticas que hasta el día de hoy han fracasado en la cura del Alzheimer. “Además, sabíamos que el Alzheimer es una patología multifactorial”, enfatiza Maccioni.

Entre estos elementos aparecieron los derivados del shilajit Andino, compuesto fosilizado apoyado por estudios preclínicos primero, y luego ensayos clínicos fases I y II, en dos hospitales de Santiago, que llevaron a demostrar su efectividad en la prevención y el tratamiento.

Otros compuestos investigados relacionados con la capacidad de frenar la oligomerización de tau, patología responsable del Alzheimer, han sido: malvidina de extractos de la uva, ácido rosemarínico y delfinidinas derivada del maqui. Además de una serie de polifenoles purificados de productos naturales.

“Logramos demostrar, mediante avanzados estudios experimentales que el mal plegamiento de la tau y su posterior auto agregación estaban involucrados en la cascada inflamatoria que lleva, mediante un “feedback” positivo a la activación de las células microgliales con la posterior generación de mediadores proinflamatorios”, sostiene el académico.

Otro hito que marcaría la carrera del doctor Maccioni está en la generación y validación clínica de biomarcadores para la detección temprana y diagnóstico del Alzheimer, así como de otras enfermedades neurodegenerativas. Denominado como AlzTau®, este biomarcador no invasivo, pues se obtiene mediante un examen de sangre, no sólo facilita el diagnóstico, sino que permite su detección hasta 10 años antes que se desarrolle la enfermedad.  

En esta misma línea, desarrolló una tecnología de marcadores de neuroimagen, al descubrir radio trazadores específicos para detectar in vivo los oligómeros de tau mediante tomografía de positrones PET.

“Ha sido una trayectoria incesante de 50 años. Incluso sobreponiéndome a una gravísima enfermedad entre 2012 y 2015”, reflexiona.

“Estoy feliz de haber tomado la decisión de regresar en 1992, dejando una carrera destacada en EE.UU., para servir a Chile sobrepasando todas las dificultades. El destilado final de estos últimos 28 años ha sido muy positivo. Nuestro trabajo está beneficiando a millones de personas en el mundo. Mi trabajo científico se ha basado en descubrimientos en la frontera del conocimiento, y en lograr su proyección biomédica para mejorar la calidad de vida de las personas.

Para mí la clave del quehacer científico está en la compasión, en el saber que ese hallazgo, esa verdad que descubres en el laboratorio puede mejorar la vida de un enfermo y de su familia”, finaliza.